Назад
Исследователи из Массачусетского технологического института выявили биологические маркеры тройного негативного рака молочной железы (TNBC), которые связаны с устойчивостью к химиотерапии.
Исследование опубликовано в журнале Cancer Discovery. "TNBC является наиболее трудноизлечимой формой рака молочной железы, при этом стандартное лечение требует применения множества химиотерапевтических препаратов, которые, к сожалению, часто не помогают вылечить пациента", - говорит соавтор исследования доктор Меенакши Анураг. "Крайне важно разработать подходы к прогнозированию ответа, чтобы назначалось только эффективное лечение. Кроме того, пациентам, которые не реагируют на стандартные препараты, нужны совершенно новые подходы к лечению. Открытие терапевтических альтернатив будет зависеть от новых знаний о том, как возникает TNBC".
Исследовательская группа использовала инновационный аналитический подход под названием "микромасштабная протеогеномика", разработанный ими ранее, для анализа биопсий опухоли, взятых у пациентов с TNBC до начала лечения комбинированной химиотерапией карбоплатином и доцетакселом. Данные, полученные с помощью стандартных методов секвенирования ДНК и РНК, были объединены с данными протеомного и фосфопротеомного анализов на основе масс-спектрометрии для получения более полных молекулярных портретов опухолей, реагирующих на лечение и резистентных к нему.
"Протеомный анализ биопсий до лечения выявил уникальные метаболические механизмы, которые были связаны с устойчивостью к лечению, включая метаболизм жирных кислот", - говорит Анураг. Когда эксперты рассмотрели в совокупности данные протеомики и экспрессии генов, они заметили, что чувствительность к химиотерапии была отмечена более высокими показателями сигнатур восстановления ДНК, сигнализации интерферона гамма и компонентов иммунных контрольных точек. Эти данные позволяют предположить, что мультиомический предиктор ответа на химиотерапию близок к реализации.
Затем группа провела анализ, в котором триангулировала ответ на лечение, хромосомную делецию или усиление и совпадающие уменьшения или увеличения экспрессии мРНК и белков. В результате команда определила, что делеция на хромосоме 19, расположенная в области под названием 19q13.31-33, связана с устойчивостью к химиотерапии. Из сотен генов, удаленных в этой области, экспрессия гена ДНК-лигазы LIG1 была одним из наиболее устойчиво подавленных генов как на уровне мРНК, так и на уровне белка. В модельных системах и в других массивах данных по TNBC потеря экспрессии и/или делеция LIG1 ассоциировалась с селективной резистентностью к карбоплатину и плохим клиническим исходом.
"Потеря LIG1 также была связана с плохим прогнозом при других видах рака, что показывает, что эта делеция имеет более широкое клиническое значение", - отмечает Анураг. В настоящее время исследователи работают над клиническими анализами, чтобы подтвердить, что потеря LIG1 может безопасно использоваться для направления химиотерапии карбоплатином при TNBC. Это новаторское исследование ясно показывает силу сочетания микромасштабных протеогеномных анализов с тщательными клиническими исследованиями для получения новых знаний о природе рака.
LIG1 является критическим компонентом синтеза ДНК с запаздывающей нитью, который соединяет фрагменты Оказаки (небольшие сегменты ДНК, которые должны быть соединены для завершения реакции синтеза). Интересно, что ДНК-полимераза отстающей нити POLD1 часто удаляется вместе с LIG1, что позволяет предположить наличие мультигенного механизма. Компоненты синтеза запаздывающих нитей обычно считаются необходимыми для выживания клеток, но в данном случае снижение уровня этих ферментов связано с выраженной хромосомной нестабильностью во многих типах рака и селективной резистентностью к карбоплатину в TNBC. В настоящее время ведутся механистические исследования, чтобы определить, как дестабилизируется геном и как можно более эффективно лечить опухоли с делецией LIG1.
"Это захватывающий результат, который является свидетельством необычайно тесного сотрудничества между пациентами, командами онкологов и учеными лаборатории. По нашему мнению, протеогеномные анализы должны стать обычным делом в клинических испытаниях для выявления клинически полезных биомаркеров, новых биологических представлений и терапевтических гипотез", - отмечает Шанкха Сатпати, соавтор исследования и старший руководитель группы платформы протеомики.
Meenakshi Anurag et al. Протеогеномные маркеры устойчивости к химиотерапии и ответа на нее при тройном негативном раке молочной железы (аннотация).
Микромасштабная протеогеномика была применена для изучения молекулярной основы дифференциального ответа на неоадъювантную комбинированную химиотерапию карбоплатином и доцетакселом при трижды негативном раке молочной железы (TNBC). Протеомный анализ биопсий пациентов до лечения выявил уникальные метаболические пути, включая окислительное фосфорилирование, адипогенез и метаболизм жирных кислот, которые связаны с резистентностью. Как протеомика, так и транскриптомика показали, что чувствительность характеризуется повышением уровня репарации ДНК, мишеней E2F, контрольной точки G2M, сигнализации интерферона-гамма и компонентов иммунной контрольной точки. Протеогеномный анализ соматических аберраций числа копий выявил ассоциированную с резистентностью делецию 19q13.31-33, где расположены LIG1, POLD1 и XRCC1. В ортогональных наборах данных делеция гена LIG1 (ДНК-лигаза I) и/или низкий уровень экспрессии мРНК были связаны с отсутствием патологического полного ответа, более высокой хромосомной нестабильностью (CIN) и плохим прогнозом при TNBC, а также с карбоплатин-селективной резистентностью в доклинических моделях TNBC. Гемизиготная потеря LIG1 была также связана с более высоким CIN и плохим прогнозом при других типах рака, что свидетельствует о более широких клинических последствиях.
