Назад
Новое исследование раскрывает важный путь, по которому фасцин способствует развитию рака, и дает представление о потенциальных путях, которые могут блокировать его действие.
Известно, что фасцин контролирует структуры, которые позволяют клеткам двигаться - в частности, сборку пучков белка актина, которые создают крошечные "ножки", используемые раковыми клетками для миграции в отдаленные участки тела. Известно, что уровень фасцина также значительно выше в большинстве солидных опухолей, где он помогает раковым клеткам мигрировать и вторгаться в другие ткани. Это метастазирование опухолевых клеток является основной причиной того, что многие виды рака так трудно поддаются лечению.
Чтобы лучше понять фасцин, исследователи создали серию линий раковых клеток с функциональным фасцином и без него, а также набор "нанотел" фасцина, меченных флуоресцентными маркерами, чтобы менять его расположение в клетках и исследовать его взаимодействие с другими белками в ядре. Они обнаружили, что фасцин активно транспортируется в ядро и из него и, оказавшись там, поддерживает сборку актиновых пучков. Действительно, клетки, лишенные фасцина, были неспособны строить ядерные актиновые пучки в той же степени. Фасцин также взаимодействует с другой группой важных белков в клеточном ядре, называемых гистонами. Когда фасцин не участвует в связывании актина, он связан с гистоном H3 - важным игроком, участвующим в организации ДНК в ядре.
Учитывая взаимодействие фасцина с гистонами, ученые проверили, участвует ли фасцин в процессах восстановления ДНК в раковых клетках, что помогает им выжить. Они обнаружили, что восстановление ДНК нарушено в клетках, лишенных фасцина, что указывает на то, что этот белок может быть необходим раковым клеткам для запуска реакции на повреждение ДНК, вызванное химио- или радиотерапией. В клетках, лишенных фасцина, также наблюдались изменения структуры хроматина - способа упаковки ДНК в клетке - по сравнению с клетками с нормальным уровнем фасцина.
Хотя ядерный фасцин играет важную роль в сборке ядерного актина, структуре и репарации ДНК, он также необходим в цитоплазме клетки, где он помогает раковым клеткам строить крошечные отростки, называемые филоподиями, которые способствуют вторжению. Поэтому исследователи хотели понять, сможет ли перемещение всего фасцина в ядро препятствовать цитоплазматической функции фасцина. Как они и ожидали, в клетках с усиленным ядерным фасцином количество филоподий значительно уменьшилось, поскольку в цитоплазме не было фасцина, поддерживающего сборку этих структур. Клетки также меньше вторгались в трехмерные скаффолды, имитирующие ткани, окружающие опухоли. Важно отметить, что у клеток с принудительно включенным ядерным фасцином значительно снизилась скорость роста и жизнеспособность, поскольку они собирали большие стабильные актиновые пучки в ядре, что не позволяло им проходить через клеточный цикл. В совокупности эти результаты показывают, что вместо того, чтобы пытаться найти способы блокировать фасцин, принудительное введение его в ядро раковых клеток может предотвратить их рост и движение.
"Наше исследование дает представление о новой роли фасцина в контроле ядерной упаковки актина для поддержания жизнеспособности опухолевых клеток", - заключает старший автор статьи Мэдди Парсонс, профессор клеточной биологии из Королевского колледжа Лондона. "Учитывая, что фасцин находится на очень высоком уровне во многих солидных опухолях, но не в нормальных тканях, эта молекула представляет собой интересную терапевтическую мишень. Мы предполагаем, что стимулирование накопления фасцина в ядре раковых клеток, а не только нацеливание его на цитоплазму клеток, может стать альтернативным подходом, который предотвратит как рост, так и распространение опухоли".
Lawson, C.D., et al. Ядерный фасцин регулирует выживание раковых клеток (аннотация).
Фасцин является важным регулятором связывания F-актина, что приводит к усиленной сборке филоподий. Фасцин также сверхэкспрессируется в большинстве солидных опухолей, где он поддерживает инвазию через контроль F-актиновых структур на периферии и ядерной оболочке. Недавно фасцин был идентифицирован в ядре широкого спектра типов клеток, но влияние ядерного фасцина на поведение раковых клеток остается неизвестным.
В данном исследовании мы демонстрируем, что фасцин связывает F-актин в ядре для поддержки организации хроматина и эффективного DDR. Фасцин связывается непосредственно с фосфорилированным гистоном H3, что приводит к регулированию уровня ядерного фасцина для поддержания этих фенотипов. Форсирование накопления ядерного фасцина посредством экспрессии ядерно-нацеленных фасцин-специфических нанотел или ингибирования киназ гистона H3 приводит к усилению и устойчивому связыванию ядерного F-актина, что приводит к снижению инвазии, жизнеспособности и ядерного фасцин-специфического/управляемого апоптоза.
Эти результаты показывают еще один важный механизм, посредством которого фасцин может поддерживать опухолевый генез, и дают представление о потенциальных путях целенаправленного уничтожения раковых клеток с помощью фасцина.
