Назад
Исследование, проведенное учеными Медицинской школы Стэнфордского университета, предполагает, что пациенты с COVID-19 могут испытывать более легкие симптомы, если определенные клетки их иммунной системы "помнят" предыдущие встречи с сезонными коронавирусами - теми, которые вызывают около четверти распространенных простудных заболеваний у детей.
Эти иммунные клетки лучше приспособлены для быстрой мобилизации против SARS-CoV-2, если они уже встречались с его более щадящими родственниками, заключили ученые.
Полученные результаты могут помочь объяснить, почему некоторые люди, особенно дети, кажутся гораздо более устойчивыми к инфекции SARS-CoV-2 чем другие. Они также могут позволить предсказать, у каких людей могут развиться наиболее тяжелые симптомы COVID-19.
Исследование, опубликованное в Science Immunology, показало, что Т-киллеры, взятые у самых тяжелых пациентов с COVID-19, имеют меньше признаков предыдущих столкновений с распространенными простудными заболеваниями, вызываемыми коронавирусами. При обсуждении иммунитета к COVID-19 часто говорят об антителах, но антитела легко обмануть, говорит Марк Дэвис, профессор микробиологии и иммунологии, директор Стэнфордского института иммунитета, трансплантации и инфекций и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, который является является старшим автором исследования. Патогены быстро эволюционируют и "учатся" скрывать свои критические особенности от наших антител", - говорит Дэвис. Но Т-клетки распознают патогены по-другому, и их трудно обмануть". Все наши клетки в режиме реального времени сообщают о своем внутреннем состоянии, регулярно расщепляя образцы каждого белка, который они создали за последнее время, на пептиды, и помещая эти пептиды на своей поверхности для изучения Т-клетками.
Когда рецептор Т-киллера замечает на поверхности клетки пептид, которому там не место - например, белок, вырабатываемый вторгшимся микроорганизмом, - Т-клетка начинает активно размножатся, и ее многочисленные потомки, рецепторы которых нацелены на одну и ту же последовательность пептидов, начинают уничтожать любую клетку, несущую эти сигнальные пептиды, указывающие на вторжение в клетку патогенного микроба. Некоторые из дочерних клеток исходного Т-киллера переходят в более спокойное состояние, оставаясь вне борьбы. Эти "Т-клетки памяти" демонстрируют повышенную чувствительность и исключительную долговечность. Они сохраняются в крови и лимфе в течение десятилетий, готовые к действию, если им доведется встретиться с пептидом, который вызвал волну экспансии Т-клеток, породившую их. Такая готовность может сэкономить драгоценное время для подавления ранее встречавшегося вируса или его близкого родственника.
По мере развития пандемии Дэвис размышлял: "Многие люди тяжело заболевают или умирают от COVID-19, в то время как другие ходят вокруг и даже не знают, что у них есть этот вирус. Почему?" Чтобы выяснить это, авторы исследования сначала подтвердили, что некоторые части сиквенса SARS-CoV-2 фактически идентичны аналогичным частям одного или нескольких из четырех широко распространенных штаммов коронавируса, вызывающего простуду. Затем они собрали панель из 24 различных пептидных последовательностей, которые были либо уникальными для белков, производимых SARS-CoV-2, либо встречались в аналогичных белках, производимых одним или несколькими (или даже всеми) сезонными штаммами.
Исследователи проанализировали образцы крови, взятые у здоровых доноров до начала пандемии COVID-19, при этом многие из них, предположительно, подвергались воздействию обычных штаммов коронавируса, вызывающих простуду. Ученые определили количество Т-клеток, нацеленных на каждый пептид, представленный в панели. Они обнаружили, что Т-киллеры, нацеленные на пептиды SARS-CoV-2, которые были общими с другими коронавирусами, с большей вероятностью пролиферировали, чем Т-киллеры, нацеленные на пептиды, встречающиеся только в SARS-CoV-2. Т-клетки, нацеленные на эти общие пептидные последовательности, вероятно, ранее сталкивались с одним или другим более мягким штаммом коронавируса - и размножались в ответ, отметил Дэвис. Многие из этих Т-киллеров находились в режиме "памяти", добавил он.
"Клетки памяти, безусловно, наиболее активны в защите от инфекционных заболеваний", - говорит Дэвис. "Именно их вы хотите иметь для того, чтобы бороться с повторяющимися патогенами. Именно их и должны генерировать вакцины".
Т-киллеры, чьи рецепторы нацелены на пептидные последовательности, уникальные для SARS-CoV-2, должны размножаться в течение нескольких дней, чтобы набрать скорость после контакта с вирусом, сказал Дэвис. "Это потерянное время может стать решающим моментом между возможностью даже не заметить болезнь и умереть от нее", - сказал он. Чтобы проверить эту гипотезу, Дэвис и его коллеги обратились к образцам крови пациентов с COVID-19. Они обнаружили, что у пациентов с более легкими симптомами COVID-19, как правило, было много Т-клеток памяти, направленных на пептиды SARS-CoV-2, общие с другими штаммами коронавируса. У более тяжелых пациентов увеличенное количество Т-киллеров было в основном среди тех Т-клеток, которые обычно нацелены на пептиды, уникальные для SARS-CoV-2, и, таким образом, они, вероятно, начали свой ответ на вирус с нуля.
"Возможно, пациенты с тяжелой формой COVID-19 не были инфицированы, по крайней мере в последнее время, более мягкими штаммами коронавируса, поэтому у них не сохранились эффективные Т-клетки памяти", - считает Дэвис. Дэвис также отметил, что сезонные штаммы коронавируса, вызывающие простуду, широко распространены среди детей, у которых редко развивается тяжелая форма COVID-19, хотя вероятность инфицирования у них такая же, как и у взрослых. "Насморк и чихание - типичное явление в детском саду, - сказал он, - и простудные заболевания, вызываемые коронавирусом, являются одной из главных причин этого. До 80% детей в США заболевают в течение первых двух лет жизни".
Дэвис и коллеги подали заявку через Стэнфордский офис лицензирования технологий на получение патентов на технологию, использованную в данном исследовании.
Vamsee Mallajosyula et al. CD8+ Т-клетки, специфичные для консервативных эпитопов коронавируса, коррелируют с более легким течением заболевания у пациентов с COVID-19 (аннотация).
Главной особенностью пандемии SARS-CoV-2 является то, что некоторые люди тяжело заболевают или умирают, в то время как у других наблюдается лишь легкое или бессимптомное течение болезни. В данной публикации мы сообщаем о разработке усовершенствованной мультимерной платформы реагентов для окрашивания αβ Т-клеток, в которой каждый макси-ферритиновый "сферомер" содержит 12 комплексов пептидов-MHC. Сферомеры окрашивают специфические Т-клетки более эффективно, чем тетрамеры пептидов-MHC, и захватывают более широкую часть репертуара последовательностей для данного пептида-MHC. Анализируя ответ у незараженных людей, мы обнаружили, что Т-клетки, распознающие пептиды, консервативные среди коронавирусов, более многочисленны и имеют фенотип "памяти" по сравнению с уникальными для SARS-CoV-2.
Важно отметить, что количество CD8+ Т-клеток с этими консервативными специфичностями значительно выше у пациентов с легкой формой заболевания COVID-19 по сравнению с пациентами с более тяжелым течением болезни, что позволяет предположить их защитную роль.
