Назад
Новое исследование выявило факторы, которые контролируют взаимодействие естественных клеток-киллеров (NK) - части врожденного, или первой линии, иммунного ответа организма - с опухолевыми клетками, вирусными инфекциями и трансплантатами солидных органов.
Результаты, опубликованные в журнале Science Advances и полученные исследователями из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), могут быть использованы для защиты людей от рака, вторжения патогенов, аутоиммунитета, воспалительных заболеваний и отторжения трансплантатов.
NK-клетки могут эффективно убивать клетки-мишени в крови, но они не способны убивать инфицированные и раковые клетки в тканях и органах, таких как кожа, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа и молочная железа. "Это глубокое отсутствие киллинговой функции NK-клеток в твердых органах озадачивало область биологии NK-клеток на протяжении последних 60 лет", - говорит руководитель исследования Шон Демехри.
Исследования, проведенные Демехри в последние годы, позволили найти новое объяснение тому, почему NK-клетки теряют способность убивать клетки-мишени в солидных органах: органы состоят из клеток, встроенных в плотный внеклеточный матрикс (ECM) - сложную матрицу белков, которые образуют каркас для поддержания структуры и целостности органа. Взаимодействие между NK-клетками и белками ECM приводит к немедленному переключению функции NK-клеток с клеток-убийц на хелперные клетки, когда они выходят из кровеносных сосудов и попадают в солидные органы. Как клетки-хелперы, NK-клетки производят молекулы, которые активируют и поддерживают другие соседние иммунные клетки.
Демехри и его коллеги предполагают, что быстрый киллерный ответ NK-клеток в крови и замедленный хелперный ответ в тканях и органах можно объяснить давлением эволюционного отбора, направленного на продление выживания человека. "Инфекция в крови требует немедленного контроля со стороны NK-клеток для обеспечения выживания хозяина; однако подавление прямой киллерной функции NK-клеток в периферических тканях может предотвратить чрезмерную реакцию на локализованные повреждения, что может предрасположить пациента к чрезмерному повреждению тканей и развитию хронического воспаления", - объясняет Демехри. "Между тем, функция хелпера для развития общего более целенаправленного, достаточно сильного адаптивного иммунного ответа может лучше всего подходить для борьбы с вирусными инфекциями в периферических тканях".
В ходе последней работы с использованием моделей трансплантации кожи и мышиной меланомы исследователи определили, что коллагены и эластин - основные белки ECM, которые в изобилии присутствуют в твердых органах - являются ключевыми регуляторами функции NK-клеток в тканях и раковых опухолях. "Наше фундаментальное открытие того, как NK-клетки регулируются в периферических тканях, имеет широкое значение для пациентов с различными заболеваниями", - говорит Демехри.
"Стратегии, направленные на модулирование взаимодействия NK-клеток и ЕСМ в органах, могут обеспечить новые методы лечения для борьбы с солидными раковыми опухолями, вирусными инфекциями, воспалительными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями и фиброзом, а также усовершенствовать трансплантацию органов".
Например, ученые впервые показали, что лозартан, препарат, который обычно используется для лечения гипертонии, может заставить ранее резистентную меланому стать чувствительной к разрушению NK-клетками, блокируя отложение коллагена в опухоли. Эта находка имеет большое значение, поскольку коллаген часто содержится в большом количестве в солидных раковых опухолях, включая рак молочной железы и рак поджелудочной железы.
"Наши данные убедительно подтверждают концепцию блокирования взаимодействия коллаген-NK-клетки в сочетании с существующими иммунотерапиями для оптимального лечения солидных раков", - отмечает Демехри. "И наши результаты дают веское обоснование для будущих исследований, чтобы полностью понять, как белки ECM регулируют NK и другие реакции иммунных клеток в здоровье и болезни. Это значительно расширит возможности разработки будущих методов лечения, использующих взаимодействие между белками ECM и иммунной системой при лечении большого количества заболеваний".
Mark D. Bunting et al. Белки внеклеточного матрикса регулируют функцию NK-клеток в периферических тканях (аннотация).
Естественные клетки-киллеры (NK) отторгают костный мозг, лишенный основного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I), посредством прямой цитотоксичности, но не трансплантаты солидных органов, лишенные MHC-I. В данном исследовании мы демонстрируем немедленное переключение функции NK-клеток после выхода из циркуляции, характеризующееся переходом от прямой цитотоксичности к производству хемокинов/цитокинов. В парадигме пересадки кожи сочетание специфического для NK-клеток активирующего лиганда m157 с отсутствующим собственным MHC-I привело к полному отторжению трансплантата, которое зависело от NK-клеток как потенциальных хелперов и T-клеток как эффекторов.
Белки внеклеточного матрикса, коллаген I, коллаген III и эластин, блокировали цитотоксичность NK-клеток и способствовали выработке ими хемокинов/цитокинов. Цитотоксичность NK-клеток против MHC-I-дефицитной меланомы в коже заметно повышалась при блокировании отложения коллагена в опухоли. Снижение регуляции MHC-I произошло в солидных раковых опухолях человека, но не в лейкемиях, которые могут быть непосредственной мишенью для циркулирующих цитотоксических NK-клеток.
Наши результаты раскрывают фундаментальный механизм, ограничивающий прямую цитотоксичность NK-клеток в периферических тканях.
