Назад
Исследователи разрабатывают способы ингибирования ферментов APOBEC3C и ADAR1в качестве средства потенциального снижения риска возникновения рака.
Поскольку стволовые клетки могут постоянно регенерироваться и дифференцироваться во множество различных специализированных типов клеток, они играют важную роль в нашем развитии и состоянии здоровья. Но может быть и темная сторона этого процесса - стволовые клетки иногда могут превращаться в раковые стволовые клетки, выходя из-под контроля и приводя к лейкемии и множественной миеломе. Самообновляющаяся природа раковых стволовых клеток делает их особенно трудноустранимыми и часто именно они являются причиной повторного возникновения рака крови.
Ученые Университета Сан-Диего и Калифорнийской школы медицины работают над тем, чтобы понять, что заставляет стволовые клетки, предшествующие раковым заболеваниям, трансформироваться в раковые стволовые клетки, и разрабатывают способы остановить этот переход.
Их исследование, опубликованное в Cell Reports, является первым, которое показывает, что в ответ на воспаление два фермента: APOBEC3C и ADAR1 работают вместе, чтобы ускорить переход от предраковых стволовых клеток к раковым при лейкемии. Как APOBEC3C, так и ADAR1 активируются воспалительными молекулами, особенно в период иммунного ответа организма на вирусы. Исследователи также обнаружили, что они могут предотвратить образование стволовых клеток лейкемии в лаборатории, ингибируя ADAR1 федратинибом или руксолитинибом - двумя существующими препаратами для миелофиброза, редкого вида рака костного мозга.
"APOBEC3C и ADAR1 похожи на Бонни и Клайда предраковых стволовых клеток - они превращают клетки в злокачественные", - говорит старший автор статьи Катриона Джеймисон.
Коллектив Джеймисон долгое время изучал ADAR1, фермент, который редактирует генетический материал клетки, чтобы контролировать, какие гены включаются и выключаются и в какое время, а также его влияние на стволовые клетки при лейкемии. Ранее они также обнаружили, что высокий уровень ADAR1 коррелирует с пониженной выживаемостью пациентов с множественной миеломой.
В новом исследовании ученые собрали стволовые клетки крови и образцы слюны от 54 пациентов с лейкемией и 24 здоровых участников контрольной группы. Они сравнили цельно-геномные последовательности в прелейкемичеких стволовых клетках и стволовых клетках лейкемии, отобранных у пациентов. Они были удивлены, обнаружив повышение уровня как фермента APOBEC3C, так и ADAR1 в период прогрессии к лейкемическим стволовым клеткам. APOBEC3C обычно помогает клеткам поддерживать стабильность генома.
Группа обнаружила, что в ответ на воспаление APOBEC3C способствует пролиферации прелейкемических стволовых клеток. Это создает предпосылки для ADAR1, который активизирует редактирование, искажая экспрессию генов таким образом, чтобы поддерживать лейкемические стволовые клетки. Когда исследователи ингибировали активацию ADAR1 или подавляли ген в стволовых клетках пациента в лаборатории, они могли предотвратить образование лейкемических стволовых клеток.
APOBEC3C, ADAR1 и их роль в образовании раковых стволовых клетках в настоящее время находятся в центре внимания финансируемого НАСА проекта по созданию первой специализированной лаборатории по исследованию стволовых клеток на Международной космической станции (МКС). Это связано с программой НАСА по изучению близнецов - всесторонним биологическим сравнением идентичных близнецов Скотта Келли, который провел шесть месяцев на борту МКС, и Марка Келли, который остался на Земле. Исследование выявило увеличение воспалительных факторов, дисрегуляцию иммунитета и раковые мутации в крови Скотта по возвращении. Эти молекулярные изменения, идеальные условия для активации APOBEC3C и ADAR1, сохранялись почти год.
"В настоящее время мы разрабатываем ингибиторы APOBEC3C и ADAR1 в качестве стратегии снижения риска для астронавтов, поэтому мы можем надеяться, что сможем предсказать и предотвратить образование предраковых стволовых клеток на низкой околоземной орбите и в дальних космических полетах", - говорит Джеймисон.
Группа также заинтересована в дальнейшем изучении связи между вирусными инфекциями и раком. По словам Джеймисон, инфицирование вирусами может спровоцировать приток цитокинов. В рамках этой реакции, ADAR1 активируется, чтобы помочь иммунным клеткам размножаться.
"Нам нужны APOBEC3C и ADAR, чтобы помочь бороться с вирусами", - говорит она. "Так что теперь мы задаемся вопросом - играют ли эти ферменты роль в иммунном ответе при КОВИД-19? И может ли быть и оборотная сторона? Может ли иммунный ответ на вирусную инфекцию впоследствии повысить риск развития у человека раковых стволовых клеток, и можем ли мы вмешаться, чтобы предотвратить это?".
