Назад
Препараты, которые включают тревожный сигнал, могут привести к новой терапии ВИЧ.
За последние 30 лет лечение от ВИЧ значительно улучшилось; когда-то эта болезнь была смертельным приговором, а теперь во многих частях мира она стала поддаваться лечению на протяжении всей жизни. Продолжительность жизни примерно такая же, как и у людей без ВИЧ, хотя пациенты должны придерживаться строгого режима ежедневной антиретровирусной терапии, иначе вирус выйдет из под контроля и реактивируется. Антиретровирусная терапия предотвращает репликацию существующего вируса, но не может полностью устранить инфекцию. Многие текущие клинические испытания исследуют возможные пути ликвидации ВИЧ-инфекции.
В работе, опубликованной в журнале Science, исследователи Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе определили потенциальный способ искоренения латентной ВИЧ-инфекции, которая находится в состоянии покоя внутри инфицированных иммунных клеток. Изучая клетки иммунитета человека, исследователи показали, что такие клетки имеют естественную систему сигнализации, которая обнаруживает активность конкретного белка ВИЧ. Но вместо того, чтобы атаковать вирус, основываясь на его присутствии, что является основой большинства иммунотерапий, эта стратегия заключается в атаке на вирус, основываясь его жизненно важных функциях, необходимых для существования вируса.
ВИЧ практически невозможно полностью искоренить, потому что иммунная система не может успеть за необычайно высокой скоростью мутаций, он постоянно, подобно шпиону, меняет свой облик, чтобы уклониться от иммунной атаки.
"Когда мы обнаружили часть иммунной системы, которая действительно может распознать и атаковать основную функцию вируса ВИЧ, это было действительно захватывающе", - говорит старший автор Лян Шань.
"Можно привести аналогию: относительно легко переодеться или причесаться, чтобы остаться незамеченным, но невозможно скрыть бег. Это захватывающе, потому что это увеличивает возможность очищения от всех латентных вирусов - независимо от того, насколько сильно они мутировали - на основе чего-то, что объединяет все эти вирусные варианты. Для пациентов, даже если они отвечают на терапию и не испытывают никаких симптомов, лечение, которое может изменить их ВИЧ-статус с положительного на отрицательный, окажет огромное влияние на их жизнь".
Эта стратегия основывается на выявлении активности конкретного белка - ВИЧ протеазы - который необходим вирусу для репликации и распространения.
Исследователи обнаружили естественную систему сигнализации внутри иммунных клеток человека - CARD8 инфламмасому, которая распознает активную ВИЧ протеазу и запускает программу самоуничтожения для зараженной клетки. К сожалению, вирус может долго существовать в клетке с отключенной сигнализацией. Когда ВИЧ-протеаза находится внутри клеток, она неактивна и CARD8 инфламмасома не может ее обнаружить.
"Вирус умен", - говорит Шань. "Обычно протеаза не функционирует внутри инфицированных клеток. Вирусная протеаза активируется только после того, как вирус покидает клетку. За пределами клеток не существует CARD8, чтобы обнаружить активную протеазу".
"Мы обнаружили, что наша иммунная система может распознать эту ключевую функцию белка - а не набор белков, который вирус постоянно изменяет посредством мутаций. ВИЧ протеаза не может мутировать, потому что ее функция необходима для завершения жизненного цикла вируса. В противном случае, это мертвый вирус. Специфическое действие протеазы на вирус также является специфическим действием, которое запускает CARD8. Наши результаты показывают, что иммунная система может распознать функцию белка вируса и при правильных обстоятельствах использовать эту информацию для уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток".
Шань и его коллеги показали, что некоторые препараты заставляют протеазу проявлять себя преждевременно, когда вирус все еще находится внутри иммунной клетки. Там активная протеаза запускает CARD8, вызывая цепь событий, которые разрушают инфицированную клетку и вирус вместе с ней. Один из препаратов, заставляющих ВИЧ протеазу активизироваться, называется эфавиренц (торговая марка Sustiva). Он входит в класс препаратов, называемых не-нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NNRTI), которые используются для лечения ВИЧ с 1990-х годов.
"Мы уже давно используем этот класс препаратов, чтобы блокировать вхождение ВИЧ в новые клетки", - сказал Шань. "Это их повседневная фуекция. Но теперь мы узнали, что у них есть вторая функция - активация ВИЧ протеазы внутри инфицированной клетки. Когда мы лечим ВИЧ-инфицированные Т-клетки человека с помощью этого препарата, протеаза активируется до того, как вирус успешно покидает инфицированные клетки. Это приводит в действие CARD8 инфламмасому и инфицированные клетки погибают в течение нескольких часов. Это потенциальный путь к очищению от вируса, который мы так и не смогли полностью уничтожить".
Но исследователи также обнаружили, что эфавиренц и другие NNRT не активируют протеазу пока вирус не проснется, как выразился Шань. У пациентов, проходящих лечение от ВИЧ, вирус находится в состоянии покоя. Многие клинические испытания, направленные на поиск препаратов против ВИЧ, используют метод "шокировать и убить", пробуждая вирус с помощью одного препарата, а затем атакуя его с помощью другого. Любое клиническое испытание, оценивающее NNRTI или подобные препараты, которые работают таким же образом, как и потенциальный подход к лечению ВИЧ-инфекции, потребует такой же "шоковой и убийственной" стратегии.
Исследователи также показали, что CARD8 инфламмасома может спровоцировать гибель клеток иммунной системы человека, инфицированных подтипами ВИЧ со всего мира, включая штаммы, распространенные в Северной Америке, Европе, Африке и Азии.
"Мы хотели бы определить или разработать соединения, которые еще лучше активируют протеазу ВИЧ, чем NNRTI, и в более низких дозах", - заявил Шань. "Данное исследование служит руководством для разработки новых препаратов, которые способны уничтожить резервуар ВИЧ-инфекции, находящийся в состоянии покоя".
