Назад
Исследователи определили CD58 статус в качестве прогностического маркера CAR-T терапии (Т-клетки с химерным антигенным рецептором) у пациентов с В-крупноклеточной лимфомой.
Результаты, представленные на ASH Annual Meeting, показали, что почти у всех пациентов с CD58-изменениями наблюдалось прогрессирование заболевания после CD19-направленной CAR-T терапии. Исследователи использовали эти знания для разработки CAR, которая, как они надеются, укажет путь к использованию генного редактирования для персонализации CAR Т-клеточной терапии и максимизации надежного ответа на лечение.
"Клетки CD19 CAR T произвели революцию в лечении В-крупноклеточной лимфомы в результате чего у 40% - 50% пациентов наблюдается устойчивый ответ", - сказал во время презентации Робби Г. Майзнер, доцент кафедры педиатрии Медицинского факультета Стэнфордского университета. Майзнер и его коллеги оценили статус CD58 у 51 пациента с рецидивом или рефрактерной В-крупноклеточной лимфомой, которые получали коммерчески доступный аксикабтаген цилолейцел в Стэнфордском университете.
Исследователи оценивали CD58-статус с помощью иммуногистохимии биопсий опухолей и/или глубокого секвенирования ДНК циркулирующих опухолей с помощью запатентованного метода анализа, известного как CAPP-Seq. Исследователи определили аберрации CD58 как отсутствие экспрессии CD58 при использовании иммуногистохимии или доказательства мутации при помощи CAPP-Seq.
Результаты показали, что у 12 пациентов (24%) в исследуемой группе имелись аберрации CD58. одного пациента с аберрацией CD58 была стойкая, полная реакция на аксикабтаген цилолейцел. 11 пациентов с аберрациями CD58 имели начальный ответ на терапию, но в дальнейшем наблюдалось прогрессирование заболевания.
Майзнер отметил, что, несмотря на почти полное отсутствие ответа на терапию, частичные ответы были более распространены среди пациентов с аберрациями CD58 по сравнению с пациентами с интактными CD58 (58% против 10%; P <. 001).
Затем исследователи разработали доклиническую модель лейкемии при которой они отключили CD58 у мышей с помощью редактирования гена CRISPR-CAS. Они обнаружили, что мыши с выведенным из строя CD58 имели только частичную реакцию на терапию, и в дальнейшем прогрессирование заболевания и смерть.
"CAR T-клетки теряют способность убивать опухолевые клетки, когда CD58 выведен из строя", - сказал Майзнер. Это было верно для мышиных моделей при любой из трех CAR T-клеточных терапий, которые они тестировали, включая аксикабтаген-циллолейцел. "Пациенты с CD58-альтерацией редко имеют долгосрочные ответные реакции на лечение аксикабтагенным цилолеуцелем", - добавил он.
Майзнзер и коллеги сконструировали новую молекулу CAR, которая интегрировала ко-стимулирующий домен CD2 и дополнительный CD2 рецептор. Эта молекула смогла преодолеть потерю CD58 в доклинических моделях и показала противоопухолевую активность при В-крупноклеточной лимфоме.
"CD58-CD2 является новой осью устойчивости CAR, которую мы обнаружили в ходе наших исследований", - сказал он. "Потеря и/или мутации CD58 предвещают плохой ответ на CD19 CAR T-клетки и мы видим это тем больше, чем больше в клинике используется CAR T-клетки".
По словам Майзнера, результаты демонстрируют способность инженерии CAR T-клеток интегрировать сигнализацию CD2, что очень важно для активации CAR - таким образом, чтобы можно было восстановить ее эффективность независимо от наличия CD58 на опухолевой клетке.
"Мы считаем, что это будет важно и при других злокачественных опухолях, поскольку CD58 часто встречается при других видах рака, включая миелому, лимфому Ходжкина и некоторые солидные опухоли", - добавил он.
