Назад
Высокий уровень антимюллерова гормона (АМГ) традиционно считался лишь пассивным побочным продуктом синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), но новое доклиническое исследование предполагает, что этот гормон играет активную роль в этом расстройстве и может способствовать проблемам с овуляцией и фертильностью.
В исследовании, опубликованном 9 марта в журнале Science Advances, ученые обнаружили, что АМГ может вызывать слишком быстрое созревание фолликулов в которых находятся развивающиеся яйцеклетки в яичнике.
"АМГ регулярно измеряется в клинике, чтобы дать представление о том, сколько фолликулов растет в яичниках женщины, и это значение часто бывает высоким у женщин с СПКЯ. Но никто еще не выяснил, может ли высокий уровень АМГ сам по себе оказывать негативное влияние", - рассказал старший автор исследования Дэйлон Джеймс, доцент кафедры биологии стволовых клеток в Weill Cornell Medicine. "Лучшее понимание основных причин СПКЯ имеет решающее значение для смягчения многочисленных последствий этого состояния для здоровья".
Развивающиеся яйцеклетки, называемые ооцитами, производятся в яичниках внутри фолликулов, которые поддерживают их рост. По мере роста фолликула яйцеклетка, находящаяся в нем, постепенно созревает, и в нормальном репродуктивном цикле этот фолликул в конечном итоге подвергается овуляции для выхода яйцеклетки, способной к оплодотворению. Однако у пациенток с СПКЯ, гормональным расстройством, которому подвержены до 10 % женщин, яичники содержат множество мелких фолликулов, которые вырабатывают АМГ, но не могут перейти на более поздние стадии и овулировать.
Хотя лечение бесплодия может помочь в зачатии, женщины с СПКЯ сталкиваются с целым рядом других симптомов, говорит Джеймс. Например, СПКЯ часто сопровождается гиперандрогенизмом, то есть высоким уровнем гормонов, таких как тестостерон. Переизбыток этих гормонов может вызвать целый ряд вторичных осложнений, включая нежелательный рост волос на теле и лице. Женщины с СПКЯ также могут быть склонны к диабету и метаболическим заболеваниям, а также более восприимчивы к раку эндометрия.
Джеймс и его исследовательская группа предположили, что АМГ вносит непосредственный вклад, по крайней мере, в некоторые из симптомов, связанных с этим расстройством. Чтобы изолировать влияние АМГ, исследователи использовали систему ксенотрансплантации, при которой ткань яичников от человеческих доноров органов пересаживается иммунокомпрометированным мышам. Одной группе мышей были пересажены клетки, которые постоянно поставляли АМГ непосредственно в пересаженную ткань, а другой группе мышей были пересажены контрольные клетки без АМГ.
"У нас есть уникальная возможность взять ткани от одних и тех же человеческих доноров и распределить их по обеим экспериментальным группам - группе с АМГ и группе без АМГ", - объясняет Джеймс. "На самом деле, это лучший контроль, на который можно надеяться в подобных экспериментах".
В отличие от этого, когда исследователи сравнивают пациентов с СПКЯ с пациентками без этого расстройства в клинических исследованиях, необходимо учитывать множество влияющих факторов, таких как генетическая предрасположенность и различный уровень различных репродуктивных гормонов, отмечает он. Исследователи обнаружили, что ткань яичников, подвергшаяся воздействию высокого уровня АМГ, содержала фолликулы, которые имели характеристики, проявляющиеся на гораздо более поздней стадии развития. В частности, фолликулы проходили лютеинизацию - процесс, который происходит непосредственно перед овуляцией, до того, как ооциты становятся зрелыми.
"АМГ вызывает рассинхронизацию обычно скоординированного процесса роста между фолликулом и находящейся в нем яйцеклеткой", - комментирует Джеймс.
"Это похоже на выпечку в слишком горячей духовке", - сказал он. "Внешняя часть, или клеточный компонент фолликула, пережаривается, а внутренняя часть, или ооцит, не допекается".
"На основании результатов УЗИ, показывающих постоянное наличие множества мелких фолликулов в яичнике, бесплодие у женщин с СПКЯ объяснялось задержкой роста и, как следствие, неудачей в созревании яйцеклетки", - объясняет он. "Но последние данные показывают, что "застойные" фолликулы у этих пациенток на самом деле представляют собой постоянный поток новых растущих, но абортивных фолликулов".
Это новое исследование выдвигает новую интерпретацию того, что сохраняющееся множество мелких фолликулов в яичниках при СПКЯ представляет собой непрерывную череду фолликулов, проходящих поспешное созревание и неспособных к овуляции. Учитывая широкую распространенность СПКЯ, факторы, способствующие его возникновению, остаются малоизученными. Хотя существуют методы лечения отдельных аспектов заболевания, состояние редко отступает, пока женщины не достигнут конца своей репродуктивной жизни. Выявление нового механизма неудачного развития фолликулов под действием АМГ позволяет предположить, что он может способствовать этой и, возможно, другим симптомам СПКЯ.
"В ходе дальнейших исследований мы надеемся разработать лекарственные препараты, воздействующие на АМГ, что может помочь восстановить менструальный цикл у женщин с СПКЯ и справиться с другими симптомами заболевания", - сообщил Джеймс.
Limor Man et al. Хронический суперфизиологический АМГ способствует преждевременной лютеинизации антральных фолликулов в ксенотрансплантатах яичников человека (аннотация).
Антимюллеров гормон (АМГ) вырабатывается растущими фолликулами яичников и является диагностическим показателем репродуктивного резерва у женщин; однако влияние АМГ на фолликулогенез мало изучено. Мы котрансплантировали кору яичников человека с контрольными или АМГ-экспрессирующими эндотелиальными клетками иммунокомпрометированным мышам и извлекли антральные фолликулы для очистки и последующего секвенирования РНК фракций единичных клеток гранулозы и теки/стромы. Всего наблюдали 38 антральных фолликулов (19 контрольных и 19 АМГ) через длительные интервалы времени (>10 недель). На фоне экзогенного АМГ в фолликулах наблюдалось снижение соотношения примордиальных и растущих фолликулов и увеличение диаметра антральных фолликулов.
Транскриптомный анализ и иммунолабилизация выявили заметное увеличение факторов, обычно отмечаемых на более продвинутых стадиях созревания фолликулов, причем гранулоза и клетки тека/строма также демонстрировали молекулярные признаки лютеинизации. Эти результаты позволяют предположить, что суперфизиологический АМГ сам по себе может способствовать овуляторной дисфункции, ускоряя созревание и/или лютеинизацию фолликулов антральной стадии.
