Назад
Используя новейший метод, исследователи впервые сумели детально, на атомном уровне, разгадать действие аутоиммунных антител, направленных против мозга.
Для этого они изучили два антитела, которые при одном из вариантов аутоиммунного энцефалита стыкуются с так называемыми GABAA-рецепторами. Их выводы о структурных механизмах, которые они опубликовали в журнале Cell, являются важным шагом на пути к разработке эффективных методов лечения, а также прокладывают путь для дальнейших перспективных исследований с использованием нового метода.
"Впервые мы использовали взаимодействие двух направлений, сильно развившихся в последнее время: с одной стороны, криоэлектронная микроскопия, позволяющая получать изображения отдельных атомов, а с другой - исследования клинически значимых аутоантител, которые мы выделяем у пациентов с неврологическими и психиатрическими заболеваниями. Здесь объединились знания из обеих областей", - говорит профессор Харальд Прюсс, директор отделения экспериментальной неврологии в Берлинском университете Шарите.
Рецепторы GABAA являются одними из самых важных тормозных рецепторов в центральной нервной системе. В норме GABAA-рецепторы связываются с нейромедиатором γ-аминомасляной кислотой (GABA). Однако антитела, которые исследовали ученые, ингибируют GABAA-рецепторы. До сих пор предполагалось, что неправильно направленные человеческие антитела интернализуются, то есть поглощаются вместе с рецептором, после связывания с ним. Но это оказалось не так - эти два антитела не интернализуются, а ингибируют функцию GABA-рецепторов по разным механизмам: например, препятствуя прикреплению фактического трансмиттера - GABA. Это приводит к повышенной возбудимости нервной системы, что может привести к судорожным и психотическим симптомам и эпилептическим припадкам.
Аутоиммунные энцефалопатии - это воспаления мозга, вызываемые не бактериями или вирусами, а антителами иммунной системы, которые ошибочно атакуют собственные ткани. Существует множество типов этих энцефалопатий, которые различаются, прежде всего, специфическими структурами, которые атакуют аберрантные антитела. Часто поражаются рецепторы в мозге человека, но нередко это затрагивает и другие молекулы, ионные каналы или другие мишени в мозге. "Оставалось загадкой, почему у людей с совершенно разными уровнями этих антител могут развиваться одни и те же симптомы аутоиммунного энцефалита. Благодаря высокому разрешающему потенциалу исследования теперь мы обнаружили еще один механизм. В зависимости от расположения места связывания на рецепторе, антитела могут оказывать совершенно разное действие", - объясняет Прюсс.
Хотя GABAA-рецепторная энцефалопатия встречается крайне редко, подобные антимозговые антитела играют все большую роль во многих неврологических расстройствах, от эпилептических припадков до деменции. "Полученная информация вдохновит будущие исследования. Мы проложили путь к выяснению механизмов действия человеческих аутоантител на атомном уровне, что теперь может быть использовано и при других многочисленных заболеваниях", - отметил Прюсс. "Эта методология может привести к созданию нового стандарта для глубокого изучения и понимания таких механизмов действия в будущем".
Colleen M. Noviello et al. Структурные механизмы GABAA-рецепторов при аутоиммунном энцефалите (аннотация).
Аутоантитела, нацеленные на мембранные белки нейронов, могут вызывать энцефалит, судороги и серьезные поведенческие отклонения. Хотя антитела к нескольким нейронным мишеням были идентифицированы, структурные детали того, как они регулируют функцию, неизвестны.
В данном исследовании мы определили с помощью криоэлектронной микроскопии структуры антител, полученных от пациента с энцефалитом, связанных с рецептором γ-аминомасляной кислоты типа А (GABAA ). Эти антитела вызывали тяжелый энцефалит, непосредственно подавляя функцию GABAA, что приводило к повышенной возбудимости нервной системы. Структуры раскрывают механизмы ингибирования GABAA и патологии. Одно антитело напрямую конкурирует с нейротрансмиттером и блокирует рецептор в состоянии, подобном покою. Второе антитело нацелено на интерфейс субъединицы, участвующий в связывании бензодиазепинов, и антагонизирует потенцирование диазепамом. Мы идентифицировали ключевые остатки в этих антителах, участвующие в специфичности и аффинности, и подтвердили основанные на структуре гипотезы о функциональных эффектах с помощью электрофизиологии.
В совокупности эти исследования определяют механизмы прямого функционального антагонизма нейротрансмиссии, лежащего в основе аутоиммунного энцефалита у человека.
