Назад
Исследование показывает, что хроническое накопление лактата в клетках со временем может представлять опасность для здоровья.
Быстрое увеличение количества лактата, например, во время физических упражнений, вероятно, необходимо для здоровых клеток, но хроническое воздействие вызывает разрушение клеток, что может привести к раку, сердечной недостаточности и диабету 2 типа, согласно новому исследованию, опубликованному на прошлой неделе в журнале Frontiers in Nutrition.
"Мы знаем, что лактат - это не просто отработанный продукт", - сказал ведущий автор исследования Иньиго Сан Миллан, доцент Медицинской школы Университета Колорадо. "Он обладает значительными сигнальными и регулирующими свойствами на клеточном уровне". Лактат, побочный продукт глюкозы, является основным источником энергии для клетки, особенно для митохондрий. Он является предпочтительным топливом по сравнению с глюкозой в бьющемся сердце, мышцах и мозге. Это вещество также вырабатывается во время физических упражнений и быстро выводится из организма через митохондрии, которые быстро его окисляют.
Но Сан-Миллан и его коллеги обнаружили, что когда крысы подвергались воздействию лактата в течение 48 часов, они становились более восприимчивыми к заболеваниям. "Мы знаем, что при остром воздействии лактата на клетки, например, во время физических упражнений, он приносит пользу", - сказал Сан Миллан. "Но хроническое воздействие полностью нарушает клеточный метаболизм".
Исследователи сосредоточились на том, может ли хроническое воздействие лактата снизить активность сердечных митохондрий, вызвать нарушение работы клеток и привести к метаболической дисфункции сердца. Они обнаружили, что длительное воздействие лактата привело к значительному снижению транспорта жирных кислот, изменению ключевого компонента митохондриальных мембран, известного как кардиолипин, и снижению выработки АТФ или энергии в митохондриях. Это также вызвало увеличение количества свободных радикалов, которые могут вызвать сердечную недостаточность и сыграть роль в развитии диабета 2 типа.
"Мы обнаружили, что дисрегуляция лактата, вероятно, является основным фактором развития болезни", - сказал Сан Миллан. "Это было показано на крысиной модели, но мы считаем, что результаты будут аналогичными в человеческих клетках". Следующим шагом будет определение механизмов, вовлеченных в снижение способности очищать лактат.
Сан-Миллан также провел обширное исследование взаимосвязи между лактатом и раком и общей важности здоровья митохондрий. В предыдущем исследовании его исследовательская группа показала, что лактат может быть главным регулятором канцерогенеза - процесса, который превращает нормальную клетку в раковую. "Раковые клетки постоянно вырабатывают глюкозу и постоянно вырабатывают лактат, который никогда не выводится из организма, как это происходит во время физических упражнений", - сказал он.
"Это накопление лактата регулирует экспрессию многих ключевых генов, участвующих в развитии рака, как мы недавно показали".
Для Сан-Миллана все сводится к здоровью митохондрий. "Мы считаем, что первичное нарушение или дисфункция митохондрий может привести к чрезмерному накоплению лактата, ведущему к заболеванию", - отметил он. "И на данный момент единственное лекарство, которое у нас есть для исправления митохондриальной функции, - это физические упражнения".
Iñigo San-Millan et al. Хроническое воздействие лактата снижает митохондриальную функцию путем ингибирования поглощения жирных кислот и изменения кардиолипина в кардиомиоцитах неонатальных крыс (аннотация).
Лактат является важной сигнальной молекулой с аутокринными, паракринными и эндокринными свойствами, участвующей во множестве биологических процессов, включая регуляцию экспрессии генов и метаболизма. Уровень лактата хронически повышается при заболеваниях, связанных с кардиометаболизмом, таких как сердечная недостаточность, диабет 2 типа и рак. Используя неонатальные желудочковые миоциты, мы проверили гипотезу о том, что хроническое воздействие лактата может снизить активность сердечных митохондрий, что может привести к метаболической негибкости в сердце и других тканях.
Методы: Неонатальные миоциты желудочков крыс (NRVMs) обрабатывали в течение 48 ч 5, 10 или 20 мМ лактата и проверяли активность CPT I и II с использованием радиоактивных меток. Профиль молекулярных видов основного митохондриального фосфолипида, кардиолипина, определяли с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением наряду с уровнем реактивных видов кислорода (ROS), измеренным с помощью Amplex Red, и потреблением кислорода митохондриями с помощью анализатора Seahorse.
Результаты: Активность CPT I имела тенденцию к снижению (p = 0,07), а активность CPT II значительно снижалась при воздействии лактата (p < 0,001). Молекулярные виды кардиолипина, содержащие четыре 18-углеродные цепи (всего 72 углерода), увеличивались при воздействии лактата, а виды других размеров значительно уменьшались. Кроме того, производство ROS значительно увеличивалось под воздействием лактата (p < 0,001), а производство АТФ митохондриями и максимальное дыхание значительно снижались под воздействием лактата (p < 0,05 и p < 0,01 соответственно).
Выводы: Хроническое воздействие лактата на кардиомиоциты приводит к снижению транспорта жирных кислот, изменению ремоделирования кардиолипина, увеличению продукции ROS и снижению потребления кислорода митохондриями, что может иметь последствия для метаболического здоровья и гибкости. Возможность того, что как внутри-, так и внеклеточный уровень лактата играет роль в кардиометаболических заболеваниях, сердечной недостаточности и других формах метаболической негибкости, необходимо оценить in vivo.
