Назад
Когда в организме зарождается рак, он начинается с опухолевых клеток, которые быстро растут, делятся и в конечном итоге распространяются.
Но что позволяет этим зарождающимся опухолевым клеткам уклоняться от иммунной системы, которая создана для того, чтобы распознавать и отражать атаку таких дефектных клеток? Ответ на этот вопрос, который долгое время не давал покоя ученым, может стать ключом к разгадке более эффективных методов лечения рака - методов лечения, которые обезвреживают коварные маневры опухоли и позволяют иммунной системе выполнять свою работу.
Группа исследователей под руководством ученых из Гарвардской медицинской школы выявила способ, с помощью которого опухолевые клетки могут отключать иммунную систему, позволяя опухоли бесконтрольно расти. Исследование, проведенное в основном на мышах и опубликованное 29 сентября в журнале Science, показывает, что опухолевые клетки с определенной мутацией выделяют метаболит, который ослабляет близлежащие иммунные клетки, делая их менее способными убивать раковые клетки. Результаты исследования раскрывают важнейшие детали того, как опухоли дезактивируют иммунную систему, и подчеркивают роль опухолевых метаболитов в этом процессе. Результаты также указывают на важную роль, которую область вокруг опухоли - опухолевое микроокружение - играет в росте рака. Если эти результаты будут уточнены в ходе дальнейших исследований, они могут помочь ученым разработать более эффективную и целенаправленную терапию для лечения раковых опухолей, рост которых стимулируется этим механизмом.
"Наше исследование выявило иммунный компонент в этом типе рака, который ранее не был полностью оценен. Теперь мы знаем, что метаболит, вырабатываемый опухолевыми клетками, может воздействовать на близлежащие иммунные клетки, делая окружающую среду менее враждебной для рака", сообщила Марсия Хайгис, старший автор исследования.
В течение последних 15 лет лаборатория Хайгис изучала механизмы, подпитывающие рак, включая метаболиты опухоли, которые помогают раковым клеткам выживать и расти. Эти исследования привели Хайгис и ее коллег к изучению иммунной системы, которая работает над подавлением роста опухоли, направляя иммунные клетки в микросреду опухоли для уничтожения опухолевых клеток. Но как именно взаимодействуют опухолевые и иммунные клетки? Почему одни опухоли выживают после иммунной атаки, а другие - нет? "Нам стало очень интересно понять, как метаболиты опосредуют перекрестное взаимодействие между опухолевыми и иммунными клетками", - говорит Хайгис.
Ученые решили сосредоточить свою работу на опухолях с мутацией в гене под названием изоцитратдегидрогеназа, или IDH. Мутации IDH встречаются примерно в 3,5 % раковых опухолей, включая солидные раки, такие как глиомы, и раки крови, такие как острый миелоидный лейкоз. Фактически, около 80 % низкодифференцированных глиом и вторичных глиобластом имеют мутацию IDH. Опухолевые клетки с такой мутацией выделяют D-2-гидроксиглутарат (D-2HG), метаболит, который обычно не встречается в больших количествах в организме человека.
Предыдущие исследования показали, что D-2HG способствует росту опухолевых клеток, изменяя их генетические пути, чтобы окончательно перевести их в более агрессивное, быстро делящееся состояние. Однако очень мало исследований было посвящено тому, как D-2HG влияет на другие клетки в микроокружении опухоли, включая CD8+ T-клетки - иммунные клетки, которые выделяют белки гранзимы и цитокинами, для уничтожения раковых клеток. "У нас была неполная картина, потому что основное внимание уделялось пониманию того, как этот метаболит непосредственно воздействует на раковые клетки, в то время как его влияние на окружающие клетки было менее изучено", - объясняет Хайгис.
В новом исследовании автора провели серию экспериментов на мышиных моделях, чтобы выяснить, как D-2HG взаимодействует с CD8+ Т-клетками в микроокружении опухоли.
Во-первых, исследователи установили, что CD8+ Т-клетки обнаруживают D-2HG в окружающей среде и поглощают его. Затем они продемонстрировали, что как только CD8+ Т-клетки подвергаются воздействию D-2HG, вырабатываемого опухолью, иммунные клетки немедленно замедляют свою пролиферацию и теряют способность уничтожать опухолевые клетки. В частности, D-2HG деактивировал Т-клетки, ингибируя ключевой метаболический фермент под названием лактатдегидрогеназа, который играет роль в производстве цитокинов и гранзимов, помогает Т-клеткам пролиферировать и поддерживает способность Т-клеток к уничтожению опухолей. Когда D-2HG был удален, Т-клетки восстановили свою способность уничтожать опухолевые клетки, что говорит об обратимости процесса.
В другой серии экспериментов ученые наблюдали за D-2HG и CD8+ Т-клетками в опухолях глиомы человека с мутациями IDH. Они обнаружили, что области опухолей с более высоким уровнем D-2HG имели более низкий уровень инфильтрации Т-клетками, в то время как области опухолей с большим количеством Т-клеток имели более низкий уровень D-2HG, что подтверждает результаты, полученные на мышиной модели. "Мы обнаружили, что этот метаболит, выделяемый опухолью, перехватывает нормальный защитный механизм организма и вызывает его разрушение", - рассказала Хайгис. Однако она подчеркнула, что "это только одна часть головоломки, и основные вопросы в этой области остаются".
Она надеется, что будущие исследования позволят глубже изучить D-2HG, чтобы определить дополнительные мишени и изучить, как метаболит влияет на другие клетки - в том числе иммунные - в микроокружении опухоли. "Изначально мы сосредоточились на функциях этого метаболита в опухолевых клетках, и я думаю, что теперь открыта дверь для других исследований, чтобы посмотреть, как он влияет на иммунные клетки и все микроокружение", - сказала Хайгис. Она добавила, что такая работа может выйти за рамки D-2HG и изучить, как другие метаболиты, выделяемые опухолями, изменяют микроокружение опухоли.
Недавно лаборатория Хайгис опубликовала в журнале Cell Metabolism работу, показывающую, что лактат, вырабатываемый опухолевыми клетками, аналогичным образом снижает способность близлежащих CD8+ Т-клеток убивать рак. Хайгис также заинтересована в понимании важности механизма D-2HG-T-клеток у пациентов, получающих терапию ингибиторами IDH - существующими препаратами, которые борются с ростом опухоли путем блокирования мутаций IDH для снижения производства D-2HG. "Мы до сих пор не знаем терапевтических последствий этого исследования - работают ли ингибиторы IDH частично за счет повышения активности иммунной системы, или они действуют только непосредственно на раковые клетки?", - задается вопросом Хайгис.
Хайгис подчеркнула, что ее исследование сосредоточено на разгадке фундаментальной биологии того, как опухолевые клетки используют метаболиты для подавления иммунной системы. Однако она надеется, что в долгосрочной перспективе ученые смогут использовать ее результаты, а также дополнительные исследования для разработки методов лечения, использующих взаимодействие между раковыми и иммунными клетками.
Notarangelo, D., et al. Онкометаболит D-2HG изменяет метаболизм Т-клеток, нарушая функцию CD8+ Т-клеток (аннотация).
Функциональные мутации в изоцитратдегидрогеназе (IDH) в раковых опухолях человека приводят к образованию D-2-гидроксиглутарата (D-2HG), онкометаболита, который способствует развитию опухолевого генеза через эпигенетические изменения. Внутриклеточные эффекты D-2HG хорошо изучены, но его неавтономная роль в опухолевых клетках остается малоизученной.
Мы сравнили онкометаболит D-2HG с его энантиомером, L-2HG, и обнаружили, что опухолевый D-2HG поглощается CD8+ Т-клетками и изменяет их метаболизм и противоопухолевые функции в острой и обратимой форме. Мы определили гликолитический фермент лактатдегидрогеназу (LDH) как молекулярную мишень D-2HG. D-2HG и ингибирование LDH вызывают метаболическую программу и сигнатуру иммунных CD8+ Т-клеток, характеризующуюся снижением цитотоксичности и нарушением сигнализации интерферона-γ, что было воспроизведено в клинических образцах пациентов с мутантными глиомами IDH1.
